《暗黑破坏神5》将同时讲述过去、现在与未来三条故事线。本作开局时，恐惧之王迪亚波罗已经夺取庇护之地，并开始按照自己的意志改造这个世界。
游戏总监Joe Shely表示，过去线将交代迪亚波罗如何占领庇护之地；现在线则构成游戏的主要行动，玩家熟悉的世界此时已经落入地狱爪牙手中。未来线与世界持续发生的变化有关，三部分故事将在同一个世界内并行展开。
迪亚波罗麾下地位最高的爪牙被称为“恐惧统帅”。它们会主动改造庇护之地，将环境和生物群系转变为与各自力量相呼应的地狱形态。开发团队把这套变化称为“恐惧塑形”。
叙事总监Jennifer Hepler介绍，程序化世界为这套系统提供了多种调整空间。一个地区若受到掌控不死力量的恐惧统帅支配，当地就会遍布僵尸等相关敌人。随着游戏推进，玩家再次来到这里时，该地区可能已经由人类夺回，也可能落入另一名恐惧统帅手中，环境会因此呈现完全不同的面貌。
暴雪为《暗黑5》定下的公开目标，是打造系列“最好的战役”。开发团队认为，迪亚波罗回归带来的故事规模无法仅靠《暗黑4》资料片承载，因此需要制作一部完整续作。
《暗黑破坏神5》计划于2029年推出，围绕三条时间线与动态区域生态的具体玩法仍将随着后续开发逐步呈现。