肿瘤相关性缺血性脑卒中
2019年一篇关于中国流行病学的文章发表在Lancet上，提到1990-2017年中国居民病死率前五位是 脑卒中、缺血性心脏病、 肺癌、慢性阻塞性肺疾病和 肝癌。
Zhou et.al Lancet 2019
恶性肿瘤合并缺血性卒中的风险逐年增高。1865年特鲁索(Trousseau)首次发现肿瘤与血栓的关系：1例疑诊为恶性疾病、有胃肠道症状的患者伴有游走性血栓性静脉炎，6个月后诊断为胃癌。目前， 肿瘤相关系统性（动、静脉）血栓形成统称为Trousseau综合征。
目前恶性肿瘤 合并缺血性卒中可分为两类：
1）发病机制以传统血管危险因素为主；
2) Cancer-associated Ischemic Stroke CAIS（20-40%），指肿瘤相关生物学效应或治疗所产生的效应导致的缺血性卒中，这类患者通常 无传统血管危险因素，TOAST分型则一般属于 不明原因型。
流行病学特点
发表在1985年的 尸检结果显示，14.6%恶性肿瘤患者存在脑血管疾病的 病理证据，其中的51%死亡前有明显的卒中相关症状和体征。即恶性肿瘤的患者他确实会伴发一种更高的概率发生脑血管疾病。
这篇文章中指出：10%缺血性脑卒中住院患者合并恶性肿瘤（全美卒中住院病人）
1997年：9.7% → 2006年：10.5% （p < 0.0001）
Sanossian et.al J Stroke Cerebrovasc Dis 2013
从上图可以看到，两条折线，紫色是肿瘤患者，蓝色是非肿瘤患者，非肿瘤患者的脑卒中的发生率更低，可以看出恶性肿瘤确实和脑卒中存在一定的相关性。
还有一项研究，1282例无恶性肿瘤病史缺血性卒中患者，55例 (4.3%) 患者在脑卒中后诊断恶性肿瘤。卒中发生至恶性肿瘤确诊：中位诊断时间14个月， 肺癌最多。
Tips：
恶性肿瘤的一种前驱状态，可能会影响人的机体处在高凝状态，从而引发脑卒中的发生。
如果此时，并没有检查出患者存在肿瘤，但也可能是一种前驱状态。
另外一项研究，381例脑卒中患者，29例 (7.61%) 被确诊新发恶性肿瘤，中位诊断时间为6个月， 结肠癌最常见。
红色的曲线代表的合并肿瘤的患者，蓝色的曲线代表没有肿瘤的患者，可以看到，累积的卒中的发生率是明显加快并且更高。虽然第三幅图是最终是相近的，但是它有增加短期脑卒中的发生风险。其中：
肺癌合并脑卒中： 5.1%
胰腺癌合并脑卒中： 3.4%
结直肠癌合并脑卒中： 3.3%
肺癌合并缺血性卒中： 5.6%
合并的肿瘤确实增加缺血性卒中的发生风险。
流行病学特点总结：
高龄、男性 有更高CAIS的发生率； 大多数CAIS患者已经有明确的 肿瘤远处转移； 脑转移 是恶性肿瘤患者缺血性卒中发生的独立危险因素； 恶性肿瘤患者6个月内缺血性卒中 复发率 高达16%； 与早期肿瘤患者比较， IV 期肿瘤患者表现出最高风险，于确诊 1个月内 风险增加超过5-10倍； 以急性脑卒中为首发表现的隐匿性恶性肿瘤，常被漏诊和误诊。临床表现
CAIS可急性发病，也有慢性发病，甚至终生潜伏，直至尸检才发现； 症状和体征（急性脑卒中）：突然起病、意识障碍、言语不清、言语障碍、视野缺损、单肢体瘫痪或偏瘫、中枢性面舌瘫、局灶性神经功能缺失症候群，与无恶性肿瘤的AIS相比无明显差异； Trousseau综合征： 恶性肿瘤患者在其发病过程中因为凝血-纤溶系统异常而出现的所有表现。脑血管事件、心肌梗死、无菌性血栓性心内膜、周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成、游走性静脉炎、血栓性血小板减少性紫癜、DIC。总结：
CAIS 患者常表现为： 隐源性脑卒中（脑卒中症状、体征+排除其他明确病因） + 原发肿瘤相关症状 + 全身高凝表现（Trousseau综合征）
临床表现（Trousseau综合征）
因脑卒中住院的恶性肿瘤患者中11.6%合并静脉血栓栓塞，而非肿瘤脑卒中患者中这一比例仅为1.4%。
由此可见，肿瘤的存在确实在机体内可以影响凝血、纤溶等等一系列系统，从而发生脑卒中的症状。
影像学检查
影像学上首先需除外脑转移瘤。DWI 表现为累及多个动脉供血区的多个病灶、（微）栓子散射及不同阶段（早期、亚急性期、慢性期）的脑梗死病灶。
影像学上可见脑梗死灶无症状出血转化发生率高（出血性梗死和脑实质血肿），甚至发生在未溶栓的患者，通常预后差。
临床工作中发现具有以上影像学表现的 隐源性卒中，需考虑有潜在恶性肿瘤的可能。
实验室检查
纤维蛋白原>600 mg/dL、CRP>20 mg/L
DeAngelis团队 研究成果 ①：凝血、血小板活化、内皮细胞损伤： CAIS较非肿瘤相关AIS 更显著。
DeAngelis团队 研究成果②：凝血、血小板活化、内皮细胞损伤指标可评估CAIS预后 （死亡、卒中复发等）
实验室检查包括：
凝血指标：D-二聚体、纤维蛋白原升高（>600 mg/dL）、PT和APTT明显延长；
CRP升高（>20 mg/L），血红蛋白水平降低，LDH降低；
肿瘤标记物病因和发生机制
血栓病理学： 血小板/纤维蛋白为主型
肿瘤直接作用机制
原发性颅内肿瘤、脑转移瘤直接压迫血管 血液系统肿瘤、血管内淋巴瘤直接堵塞颅内血管。 心脏肿瘤：粘液瘤、转移瘤凝血功能异常
肿瘤患者凝血机制异常是 最被认可 的缺血性卒中病因之一； 高凝状态的血液中可能形成 微栓子 ，导致缺血性卒中的发生； 肿瘤细胞相关免疫反应产生的 炎性物质 也能改变患者的凝血状态，进而导致血栓形成。非细菌性血栓性心内膜炎
非细菌性血栓性心内膜炎（nonbacterial thromboendocarditis, NBTE）是血栓沉积于未损伤的心脏瓣膜形成赘生物，而无细菌感染的一种血栓形成倾向疾病，肿瘤通过某些机制（尚不明确，如凝血因子活性增加、炎性细胞因子损伤血管内皮引起的血小板沉积）使 心内膜附壁白色血栓增多 ，赘生物脱落进而引发缺血性卒中； NBTE发生于多种类型的肿瘤，其中 肺、胰腺及卵巢腺癌 较多见； 食管超声技术：已经可以活体探测到<5 mm的赘生物，这为进一步研究CAIS的可能病因提供了依据，但目前 检测仍然困难 （隐源性原因）。肿瘤治疗相关的危险因素
针对恶性肿瘤的 化疗 （顺铂、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤/留置中心静脉）、 放疗 （颈部肿瘤的放射）和内分泌治疗等方法可能通过损伤血管内皮细胞、促进血小板聚集等不同的机制增加缺血性卒中的发生率； 围手术期麻醉、低灌注、癌栓形成等均可能是接受 手术治疗 的肿瘤患者发生缺血性卒中的危险因素。病因和发生机制-细胞微囊泡
肿瘤细胞来源细胞微囊泡参与血栓事件发生，并可作为循环血标志物。
细胞微囊泡（Microvesicle）是细胞激活、损伤或凋亡后从细胞膜脱落的小囊泡，直径约为100nm–1000nm，表面含有磷脂，胆固醇和膜受体，其内含有核酸、转录因子、酶、细胞器等，使其具有了多种生物活性；
①MV可通过其表面 组织因子TF、磷脂等介导凝血级联反应；
②MV可通过募集、活化中性粒细胞（及中性粒细胞胞外诱捕网网NETs形成）介导“血栓炎症”反应
Bang et.al Journal of Stroke 2020
上图是癌症细胞分泌微囊泡微囊泡，产生的组织因子可以激活凝血因子时，最后导致凝血酶形成或者是释放一些循环当中的癌症细胞的微囊泡，刺激中性粒细胞产生细胞外诱捕网从而捕捉这种血小板、红细胞等等形成血栓，或者一些炎症的细胞因子等等，激活血小板内皮从而导致了这种血栓的形成。
预防与治疗
在肿瘤相关缺血性卒中的治疗中，同时注意针对肿瘤的治疗，如果肿瘤负荷得不到有效控制，缺血性卒中的发生（复发）风险仍较高； 溶栓治疗（国内外指南均未将合并恶性肿瘤列为溶栓禁忌证）研究发现，合并恶性肿瘤的急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗是有效的，但 有部分研究发现可能增加脑出血风险。因此，对于合并恶性肿瘤的急性缺血性卒中患者， 在严格筛查后可以酌情给予静脉 溶栓治疗；
目前缺乏大的临床试验评估CAIS患者rt-PA静脉溶栓治疗的安全性和有效性。
溶栓治疗
以下是基于人群的大研究，关于静脉溶栓和治疗肿瘤相关的缺血性脑卒中。发现，32576例脑卒中患者，合并肿瘤患者的溶栓治疗并未增加出血及死亡风险。
Murthy et.al Stroke 2013
猜测：不知道是患者拒绝，还是医生觉得可能会有一些影响而不敢对这些患者进行溶栓。
还有一项大的研究， 有不同的声音，13993例脑卒中患者，合并肿瘤患者的溶栓治疗并未增加死亡风险， 但明显增加颅内出血风险。
取栓治疗（在严格筛查后可以酌情给予取栓治疗）
这是我科白雪松博士进行的Mata分析。
Meta分析结论：
在接受机械取栓的患者中，合并肿瘤患者有更高的院内/90天死亡率，更差的功能预后；成功再通率及症状性出血率无差异。
即操作上其实跟没有肿瘤的患者是差不多，但是预后会更差一些。
抗凝治疗
高凝状态介导的血栓栓塞为CAIS的主要原因，抗凝治疗已被推荐为CAIS患者的一线治疗，主要是低分子肝素，但临床证据是来源于关于静脉血栓栓塞事件的RCT研究； 小型回顾性研究表明抗凝治疗可减少血栓栓塞复发、降低D-二聚体水平和经颅多普勒发现的微栓子水平，然而抗凝治疗可能面临每年高达20%的出血风险； 低分子肝素和新型口服抗凝药（如达比加群、利伐沙班）对恶性肿瘤合并缺血性卒中患者的治疗效果及出血风险差异无统计学意义。抗血小板治疗
抗血小板治疗有潜在的抗肿瘤特性（血小板亦被认为是“免疫细胞”）。目前推荐在早期使用抗血小板聚集药物（阿司匹林），但远期效果仍需验证。
总结
肿瘤相关缺血性卒中的发生率正逐年升高，发生机制可能是多因素共同作用的结果，临床诊疗还需要大样本量的研究进一步明确；
需考虑有潜在恶性肿瘤的可能：
①隐源性卒中（排除明确病因）；
②Trousseau综合征；
③DWI 表现为累及多个动脉供血区的多个病灶、（微）栓子散射及不同阶段（早期、亚急性期、慢性期）的脑梗死病灶；
④肿瘤相关症状、体征及肿瘤标志物异常；
⑤D-二聚体水平显著升高。
问题与展望
如何平衡肿瘤放射性治疗、化疗、生物治疗带来的缺血性卒中风险？ 肿瘤相关性缺血性卒中患者溶栓/取栓治疗的安全性和有效性？ 对于不符合溶栓/取栓治疗的患者，常规的抗凝/抗血小板治疗的安全性和有效性？ （传统/新型）抗凝、抗血小板及他汀类药物对于肿瘤患者预防缺血性卒中的安全性和有效性？作者简介
徐 新
首都医科大学宣武医院神经外科
住院医师
学习经历：天津医科大学/美国华盛顿大学联合培养博士
研究方向：主要从事缺血性脑卒中、颅脑创伤的基础与临床转化研究。
科研经历：现主持国家自然科学基金青年项目1项，以第一/共一/通讯作者在Blood、J Neurosurg、J ThrombHaemost、J Neuroinflamm、NeurobiolDis等杂志发表SC1论文12篇，累计影响因子超过100分。